Erbgefüge

Das Spektrum der Krankheiten, mit denen der Arzt - und damit auch der Pathologe - konfrontiert wird, hat sich in den letzten Jahrzehnten verandert, und es verandert sich weiter. So ist es gelungen, viele Krankheiten, die durch auBere Ursa chen hervorgerufen sind, mehr und mehr zu beherrschen. Das gilt VOl' allem fiir Infektionskrankheiten, aber auch fiir viele Ernahrungsstorungen. Das hat unter anderem zu einer erheblichen Erhohung der Lebenserwartung gefiihrt, und die relative Bedeutung innerer Krankheitsursachen hat stark zu­ genommen. Diese inneren Krankheitsursachen sind aber haufig genetisch bedingt. So richtet sich die allgemeine Aufmerksamkeit mit Recht immer mehr auf die in der menschlichen Bevolkerung vorhandene genetische Variabilitat in ihrer Bedeutung fiir das Krankheitsgeschehen. Dieser erhohten Aufmerksamkeit kommt eine besonders rasche Entwicklung unserer Forschungsmethoden und Erkenntnisse auf dem Gebiet der Genetik im allgemeinen und der Humangenetik im besonderen entgegen. Hier waren es Fort­ schritte vor allem auf zwei Gebieten, die uns neue Erkenntnisse iiber die genetische Grundlage von Krankheiten und MiBbildungen beim Menschen erbracht haben: Einmal die Entwicklung der Methoden zur Darstellung und Untersuchung menschlicher Chromosomen seit Mitte der 50er Jahre, und zum zweiten die neuen Erkenntnisse iiber die molekularbiologischen Grundlagen der Gene und ihrer Wirkung, wie sie seit ca. 20 Jahren in rascher Folge erarbeitet werden. Beide Arbeitsgebiete wurden bei der Disposition dieses Bandes beriicksichtigt. Die Ergebnisse sind jedoch eingebettet in das Gesamtgebiet der menschlichen Erbpathologie, wie sie sich seit der Wiederentdeckung der Mendelschen Gesetze im Jahre 1900 entfaltet hat.

Allgemeine Grundlagen der Genetik.- A. Die klassische Genetik und die Methoden ihrer Begründung.- 1. Die kreuzungsanalytische Methode. Das Gen als Spaltungs- und Rekombinationseinheit.- a) Die Mendelschen Regeln.- b) Die Objekte der genanalytischen Forschung.- c) Der statistische Charakter der Mendelschen Regeln.- d) Beispiele für genanalytische Versuchsergebnisse und deren Interpretation.- e) Erbgut und Umwelt.- 2. Die Mutationsforschung. Das Gen als Mutationseinheit.- a) Mutation und Mutante.- b) Spontane und induzierte Mutabilität.- 3. Cytogenetik. Das Gen als Lokalisationseinheit.- a) Der Zellkern.- b) Allgemeine Chromosomentheorie der Vererbung.- c) Spezielle Chromosomentheorie der Vererbung.- d) Die genotypische Geschlechtsbestimmung.- e) Chromosomenstruktur und Gene, strukturelle Chromosomenaberrationen.- f) Numerische Aberrationen im Chromosomensatz.- B. Das Genom als Steuerungszentrum.- 1. Genetik und Entwicklungsphysiologie.- 2. Das Problem der primären Genwirkung.- C. Krise und Erweiterung des klassischen Genbegriffs.- D. Vererbung bei Viren und Bakterien, Molekulargenetik.- 1. Cytochemie der Erbstruktur.- 2. Die DNA als Informationsträger.- 3. Die Parasexualität der Viren und Bakterien.- 4. Das Operon-Regulator-Modell bei höheren Organismen.- E. Das genetische System als Grundlage der Evolutionsprozesse.- 1. Die potentielle genische Mannigfaltigkeit.- 2. Populationsgenetik.- 3. Genetik und Phylogenie.- F. Die Evolution der Mechanismen der Geschlechtsbestimmung.- 1. Hermaphroditismus und Getrenntgeschlechtlichkeit.- 2. Mechanismen der genotypischen Geschlechtsbestimmung bei Wirbellosen.- 3. Mechanismen der genotypischen Geschlechtsbestimmung bei Wirbeltieren.- 4. Allgemeine Betrachtungen zur Phylogenie der Geschlechtsbestimmung.- G. Vergleichende Genetik der Säugetiere.- H. Extrachromosomale Vererbung.- J. Die prinzipiellen Möglichkeiten für im Erbgut begründete pathologische Erscheinungen.- K. Diskussion irrtümlich oder irreführend verwendeter genetischer Begriffe.- Literatur.- Molekulare Grundlagen der Genetik.- I. Molekulare Strukturen und ihre Bausteine.- A. Nucleinsäuren.- 1. Mononucleotide.- 2. Polynucleotide.- a) Primärstruktur.- b) Sekundärstruktur.- c) Tertiärstrukturen.- d) Quartärstrukturen.- B. Proteine.- 1. Aminosäuren.- 2. Proteine.- a) Primärstruktur.- b) Überstrukturen.- C. Ribosomen.- II. Funktionen.- A. Funktion von DNA.- 1. DNA als Träger der genetischen Information.- 2. Replikation von DNA.- 3. Weitere DNA-Enzyme.- 4. Reparaturprozesse.- 5. Restriktion und Modifikation.- 6. Rekombination.- 7. Synthetische DNA.- 8. DNA als Matrize zur RNA-Synthese.- B. Funktion von RNA.- 1. RNA als Träger der genetischen Information bei Viren, Replikation von Viren-RNA.- 2. RNA als Matrize zur DNA-Synthese.- 3. Polynucleotidphosphorylase.- 4. Transfer-RNA (tRNA).- 5. Proteinbiosynthese.- III. Der genetische Code.- A. Der genetische Code in vitro.- B. Der genetische Code in vivo.- 1. Punktmutationen.- 2. Rastermutationen (Frame-shift mutations).- IV. Suppression.- A. Suppression durch mutierte tRNA.- B. Suppression durch mutierte Ribosomen.- V. Regulation.- A. Regulation auf der Ebene der Transkription.- B. Regulation auf der Ebene der Translation.- VI. Mechanismen der Übertragung genetischer Information.- A. Transformation.- B. Konjugation.- C. Transduktion.- Literatur.- Die formale Genetik des Menschen.- I. Der Mensch als Objekt genetischer Forschung.- 1. Die Gene des Menschen.- 2. Die Aufzeichnung eines Stammbaums.- II. Mendelsche Erbgänge beim Menschen.- 1. Kodominante (kombinante) Vererbung.- 2. Autosomal-dominanter Erbgang.- 3. Autosomal-recessiver Erbgang.- a) Verwandtenehen.- b) Nachweis von Heterogenic bei autosomal-recessiven Erbleiden.- 4. Geschlechtsgebundene Vererbung.- a) Die Geschlechtsbestimmung beim Menschen.- b) Der X-chromosomal recessive Erbgang.- c) Geschlechtsbegrenzte Manifestation autosomaler Gene.- d) X-chromosomal dominanter Erbgang.- e) Der X-chromosomale Erbgang mit Letalität der Hemizygoten.- f) Formalgenetische Konsequenzen der Lyon-Hypothese.- g) Frage des unvollständig geschlechtsgebundenen Erbgangs.- h) Y-chromosomale Vererbung.- 5. Abnorme Segregation.- 6. Multiple Allele.- 7. Die Lokalisation von Genorten.- 8. Formale Aspekte möglicher Kontrollgenmutationen beim Menschen.- 9. Formalgenetische Konsequenzen von Genduplikationen.- III. Extrachromosomale Vererbung.- IV. Multifaktorielle Vererbung.- 1. Multifaktorielle Vererbung mit Schwellenwerteffekt.- 2. Die Zwillingsmethode.- a) Voraussetzungen für die Anwendung der Zwillingsmethode und Kritik.- b) Abschätzung der Manifestationswahrscheinlichkeit mittels der Zwillingsmethode.- 3. Unterscheidung zwischen monofaktoriellem Erbgang und multifaktorieller Vererbung mit Schwellenwerteffekt.- 4. Schätzung des Anteils von Erbfaktoren an der Variabilität der Merkmalsausbildung bei multifaktoriell bestimmten Krankheiten.- V. Die Erbanalyse, Erfassungsfehler und ihre Korrektur.- 1. Die wichtigsten Erfassungs- und Auslesefehler.- a) Familienauslese.- b) Probandenauslese.- c) Synonyme.- 2. Voraussetzungen der Analyse.- 3. Prüfverfahren.- 4. Schätzverfahren.- 5. Die Stellung der Merkmalsträger in der Geburtenreihe.- VI. Empirische Erbprognose.- Literatur.- Die Chromosomen des Menschen und ihre Untersuchung in somatischen Zellen.- I. Einleitung.- II Normale Metaphase-Chromosomen.- 1. Untersuchungsmaterial.- 2. Untersuchungsmethoden.- a) Mitosenanreicherung.- b) Knochenmarkpräparate.- c) Blutkulturen.- ?) Aufbereitung in Makrokultur; sog. Leukocyten-Kultur.- ?) Vollblut oder Mikrokultur.- d) Langzeitkulturen aus Gewebsexplantaten.- e) Präparation der Zellsuspensionen.- 3. Spezielle Methoden.- a) Autoradiographie.- b) Fluorescenzmethode.- c) Giemsa-Banden-Techniken.- 4. Alterseinfluß auf die Zahl der Chromosomen.- 5. Einflüsse der Zellkultur auf Chromosomenzahl und -struktur.- III. Der Standardkaryotyp.- IV. Identifizierung einzelner Chromosomen.- 1. Identifizierung der einzelnen Chromosomen nach Standardmethoden, Autoradiographie, Fluorescenz und Giemsa-Banden-Techniken.- 2. Chromosomenmessungen.- V. Variabilität des Karyotyps.- 1. Chromosomale Varianten.- 2. Lage und Häufigkeit der Varianten.- VI. Chromosomale Lokalisierung von Genloci beim Menschen.- VII. Erhebung und Auswertung von Befunden.- 1. Mikroskopische und photographische Analyse.- 2. Diagnose von Chromosomenmosaiken.- 3. Analyse von Chromosomenbrüchen.- 4. Chromosomenanalyse durch Computer.- 5. Archivierung cytogenetischer Daten.- VIII. Typen von Chromosomenaberrationen.- 1. Numerische Chromosomenanomalien.- a) Anomalien der Geschlechtschromosomen.- b) Anomalien der Autosomen.- c) Polyploidie.- 2. Stabile strukturelle Chromosomenanomalien.- a) Terminale Deletionen.- b) Balancierte Robertsonsche Translokation.- c) Balancierte reziproke Translokationen.- d) Inversionen.- e) Insertionen.- 3. Unstabile Strukturanomalien.- a) Ringchromosomen.- b) Austauschfiguren.- IX. Pathologisch-Anatomische Auswirkungen von Chromosomenanomalien.- 1. Fehlbildungssyndrome infolge Störungen der Autosomen.- a) Pathologisch-anatomische Anomalien bei Störungen der Geschlechtschromosomen.- 2. Störungen der Embryonalentwicklung.- 3. Chromosomenanomalien bei Tumoren.- 4. Genetische Krankheiten mit Neigung zu Chromosomenbrüchigkeit und Tumoren.- X. Nomenklatur.- 1. Nomenklatur des normalen Karyotyps und numerische Abweichungen.- 2. Nomenklatur der strukturellen Anomalien (Chicago-Nomenklatur, 1966).- 3. Nomenklatur der Chromosomen-Bänderung.- 4. Änderungen der Chicago-Nomenklatur und neue Symbole des Paris Report (1972).- Literatur.- Biochemische Genetik des Menschen.- A. Einleitung.- I. Molekulare Struktur und biologische Aktivität.- II. Genotyp und Umwelt.- III. Methodische Probleme und Aufgaben biochemisch-genetischer Untersuchungen an Menschen.- B. Methoden in der Biochemischen Genetik.- I. Biochemische Bestimmung qualitativ und quantitativ individuell verschiedener Merkmale.- 1. Elektrische Ladung, Molekülgröße und -gestalt.- 2. Immunologische Eigenschaften, Molekulargewichtsbestimmungen.- 3. Katalytische Eigenschaften von Enzymproteinen.- 4. Beispiele für die Untersuchung von Enzymproteinvarianten.- a) Ahornsirupkrankheit.- b) Alkoholdehydrogenase.- c) PseudoCholinesterase.- II Zwillingsuntersuchungen.- 1. Isonicotinsäurehydrazid (INH).- 2. Lactatdehydrogenase (LDH).- 3. PseudoCholinesterase (PCHE).- III. Familienuntersuchungen.- IV. Populationsgenetik.- C. Variabilität im Bereich des Normalen.- I. Häufigkeit und Verbreitung genetisch bedingter (Protein- Polymorphismen.- II. Polymorphismus der Blutgruppensubstanzen: Biochemische Grundlagen.- III. Enzymproteinpolymorphismus und seltene Strukturvarianten: Pseudocholin-esterase (PCHE, Serumcholinesterase).- IV. Quantitative Unterschiede der Proteinsynthese: Additivität der Genwirkung.- 1. N-Acetyltransferase.- 2. „Nebengene“.- 3. Saure Erythrocytenphosphatase (SEP).- 4. Haptoglobin.- 5. Allgemeine Schlußfolgerungen.- V. Polymorphismus und Variabilität des Haptoglobins.- 1. Varianten der ?-Ketten.- 2. Genetische Mechanismen.- 3. Molekülstruktur der Haptoglobinproteine.- a) ?-Ketten-Varianten.- b) ?-Ketten-Varianten.- 4. Physiologie des Haptoglobins.- 5. Immunologische Eigenschaften.- 6. Haptoglobinspiegel/Genetik.- 7. Phänokopieeffekte.- 8. Selektionsfaktoren.- VI. Genetisch bedingte Polymorphismen bei Isoenzymen: Lactatdehydrogenase (LDH).- D. Biochemische Genetik — Klinische Genetik.- I. „Erbkrankheiten“/ Abgrenzung.- 1. Keimbahnzellen.- 2. Somazellen.- II. Häufigkeit von Erbkrankheiten und Charakterisierung.- III. Pharmakogenetik.- 1. Definition und biochemisch-genetische Grundlagen.- 2. Nachweis und Typen pharmakogenetischer Reaktionen.- 3. Pharmakasensitivität.- a) Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Mangel (Favismus).- b) Methämoglobinämie nach Acetophenetidin.- c) Abnorme Hämoglobine.- d) Reaktion auf Glucocorticoid.- e) Akatalasie.- f) Anaphylaktische Reaktion bei Ratten nach Dextran.- g) Verschiedene Proteinvarianten der Alkoholdehydrogenase (ADH).- h) Pharmakogenetisch bedingte Verhaltensweisen.- 4. Pharmakaresistenz.- a) Cumarinresistenz.- b) Succinyldicholinresistenz.- 5. Pharmakogenetische Störungen und Enzymstoffwechsel.- 6. Pharmakogenetik i.w.S.- 7. Testen neuer Pharmaka/Interspecies-Vergleich.- 8. Zur Entstehung von Polymorphismen mit pharmakogenetischen Effekten.- a) Selektionsmechanismen.- b) Kopplung pathologischer Merkmale mit „unauffälligen“Indikatormerkmalen.- 9. Diagnose- und Therapiemöglichkeiten im Rahmen der Pharmakogenetik.- 10. Psychopharmakogenetik; Nebenwirkungen von Arzneimitteln.- IV. Angeborene Stoffwechselkrankheiten: Ahornsirupkrankheit.- V. Diagnose von Erbkrankheiten bei homozygoten Merkmalsträgern.- 1. Phänokopieeffekte.- 2. Diagnose auf molekularer Ebene.- a) Diffusions- und Transportdefekte.- b) Intracellular Konzentration von Substraten.- c) (Enzym-)Protein-Varianten und Syntheseregulation.- d) Aktivatoren und Inhibitoren der Enzyme.- e) Cofaktoren oder essentielle Metallionen.- f) Cytoarchitektur.- VI. Diagnose heterozygoter Merkmalsträger/Heterozygotentests.- 1. Strukturanalyse von Genprodukten (Enzymproteine).- 2. Indirekter Nachweis einer Proteinstrukturänderung durch Bestimmung der Enzymaktivitäten und Metabolitenkonzentration bei Heterozygoten usw.- 3. Bestimmung von Heterozygoten durch Belastungstests.- 4. Zellkulturen.- 5. Amniocentese.- 6. Erkrankungen des Bindegewebes.- 7. Erfassung Heterozygoter bei Erkrankungen ohne Hinweis auf biochemische Störungen.- VII. Therapie.- 1. Enzymsubstitution.- 2. Enzyminduktion und -repression; Transformation und Transduktion.- 3. Verschiedene Möglichkeiten einer diätetischen Behandlung: Homocystinurie, Hyperaminoacidämien.- 4. Therapiebeginn; pränatale, peri-und postnatale Therapie.- Literatur.- Spontane und induzierte Mutationen beim Menschen.- I. Einleitung.- II. Mutationstypen.- 1. Genmutationen.- 2. Chromosomenaberrationen.- III. Genmutationen.- IV. Chromosomenaberrationen.- 1. Chromosomenaberrationen unter Fehlgeburten.- 2. Chromosomenaberrationen unter Geburten.- V. Spontan oder induziert: Das Testproblem.- 1. Chromosomenanalyse in Lymphocytenkulturen chemisch oder physikalisch exponierter Menschen.- 2. Chromosomenanalyse in Keimzellen.- 3. Chromosomenaberrationen unter Fehlgeburten.- 4. Chromosomenaberrationen unter Neugeburten.- 5. Pränatale Diagnostik von „induzierten“Chromosomenaberrationen.- 6. Die Verschiebung des Geschlechtsverhältnisses unter den Geburten als Muta-genitätstest.- 7. Dominante Leitphänotypen.- 8. Somatische Zellmarker.- Literatur.- Genetische Aspekte des Mißbildungsproblems.- A. Vorwort.- B. Einleitung.- I. Untersuchungen über den Einfluß der Genfunktion und ihrer Regulation auf die Differenzierung.- II. Morphogenese und Organogenese.- III. Hinweise zur Genetik von Mißbildungen aus der experimentellen Teratologie.- IV. „Spontanes“Auftreten von Mißbildungen beim Tier.- V. Beobachtungen beim Menschen.- 1. Häufigkeit.- a) Aborte und Letalfaktoren.- b) Mißbildungshäufigkeit bei Neugeborenen.- 2. Einflüsse des Alters der Eltern.- 3. Mißbildungen mit einfachem Erbgang.- 4. Die Erbgrundlagen häufiger Mißbildungen.- a) Zwillingsuntersuchungen bei häufigen Mißbildungen.- b) Der Einfluß der Konsanguinität.- c) Häufigkeit bei nahen Verwandten.- d) Das Geschlechtsverhältnis.- 5. Heterogenität der untersuchten Gruppe von Mißbildungen.- 6. Einfluß genetisch kontrollierter mütterlicher Faktoren.- 7. Die Interaktion zwischen genetischer Anlage und exogenen Noxen.- Literatur.- Erbfaktoren bei häufigen Krankheiten. Krankheiten mit multifaktorieller (polygener) Determination.- A. Vorwort.- B. Einleitung.- I. Das multifaktorielle genetische System.- 1. Analyse des multifaktoriellen genetischen Systems.- a) Die kontinuierliche Variabilität.- b) Familienuntersuchungen.- c) Zwillingsuntersuchungen.- d) Ansätze zur vertieften Analyse.- 2. Exogene Faktoren in ihrer Bedeutung für das multifaktorielle genetische System.- 3. Praktische Folgerungen und Probleme.- II. Häufige (multifaktorielle) Krankheiten und Selektion.- 1. Unterschiedliche Selektionswertigkeiten monogener Merkmale in multifaktoriellen genetischen Systemen.- a) Unterschiedliche Selektionswertigkeit im ABO-Blutgruppensystem.- b) Unterschiedliche Selektionswertigkeit im Rhesussystem.- c) Unterschiedliche Selektionswertigkeit in den Serumgruppen.- ?) Haptoglobine.- ?) Gc-Faktoren (group specific component).- ?) Gm-Gruppen.- 2. Zum Selektionswert zivilisatorischer Entwicklungen.- a) Hypertonie.- b) Diabetes mellitus.- c) Fettleibigkeit.- d) Körperliche Anomalien und Mißbildungen.- ?) Rotgrünblindheit.- ?) Gesichtsspaltenbildungen.- ?) Angeborene Hüftluxation.- ?) Nasenscheidewandverbiegungen.- ?) Kurzsichtigkeit.- Literatur.- Populationsgenetik.- I. Einleitung.- II. Das Hardy-Weinbergsche Gesetz.- III. Anwendung des Hardy-Weinbergschen Gesetzes auf menschliche Bevölkerungen.- 1. Erstes Beispiel: Autosomale codominante Gene.- 2. Zweites Beispiel: Autosomale dominante Gene.- 3. Drittes Beispiel: Multiple Allele.- IV. Erweiterung des Hardy-Weinbergschen Gesetzes für X-chromosomale Gene.- V. Mutation.- VI. Selektion.- 1. Selektion gegen Dominante.- 2. Selektion gegen Recessive.- 3. Selektion gegen die Heterozygoten.- 4. Selektion zugunsten der Heterozygoten.- 5. Fitness.- VII. Genetischer Polymorphismus.- VIII. Isolation.- IX. Migration.- X. Inzucht.- XI. Genverteilung und Evolution.- Literatur.- Namen...